非小细胞肺癌的治疗方式经历了3个里程碑式的改变，分别是传统的化疗、靶向治疗和免疫治疗。一线治疗历来是所有兵家力争之地，免疫治疗也毫不例外。帕博利珠单抗（pembrolizumab）卫冕免疫一线治疗一路凯歌，临床研究从多线I、II期走到一线III期，从KEYNOTE-001、KEYNOTE-010、KEYNOTE-024走到今天ASCO的KEYNOTE-042。

大型多臂I期临床试验KEYNOTE-001懵懂地探索着帕博利珠单抗（pembrolizumab）在一线或多线的剂量、疗效、安全性，甚至是疗效和PD-L1的表达情况。初步研究结果也甚是喜人，PD-L1 TPS≥50%的初治NSCLC患者（N=27），ORR达到58%，24个月的OS达到61%，且安全性可控。KEYNOTE-010这个II/III期多中心、随机对照、开放标签的临床研究开启了帕博利珠单抗探索PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者二线治疗。该研究已经达到它的主要研究终点——OS和PFS，2mg/kg帕博利珠单抗组、10mg/kg帕博利珠单抗组和多西他赛组患者的OS分别是10.4个月、12.7个月和8.5个月（HR=0.71，95%CI 0.58-0.88;P=0.0008），证实了帕博利珠单抗较化疗可以明显改善经治PD-L1阳性的NSCLC患者的总生存。KEYNOTE-024是帕博利珠单抗正式探索晚期PD-L1 TPS≥50%，EGFR、ALK野生型NSCLC一线治疗的随机、开放III期临床研究。2016年ESMO首次公布了该研究结果，结果显示帕博利珠单抗相比化疗，PFS期延长了近4个月（10.3个月对6.0个月，HR=0.50，P＜0.001）；2017年ASCO进一步更新了PFS2和OS结果。该研究结果直接颠覆了近50年来化疗在晚期NSCLC治疗中的霸主地位，甚至业内权威人士用“震天了”来形容该研究结果带来的治疗理念和策略的改变。随后FDA就批准了帕博利珠单抗用于治疗PD-L1高表达（50%）的晚期NSCLC患者的一线治疗。

如何进一步扩大免疫一线治疗的适用人群，KEYNOTE-042研究应运而生。

讲者GilbertoLopes

Leena Gandhi

帕博利珠单抗单药一线治疗NSCLC：一概而论抑或因地制宜？

最近几年PD-1和PD-L1抑制剂的创新已经改变了NSCLC治疗，成为标准的二线治疗选择，目前也已进入一线治疗。很多研究包括Keynote042提示PD-1/PD-L1治疗可使多亚组NSCLC患者人群获益。第一个改变NSCLC治疗标准的是Keynote-24研究，结果提示≥50%PD-L1表达的患者一线帕博利珠单抗治疗优于化疗。同时很多研究也证实一线化疗与免疫治疗的联合可使NSCLC患者获益，包括本次会议上汇报的免疫治疗的联合：nivolumab与CTLA-4抑制剂ipillimumab的联合治疗在高TMB人群获得PFS的延长。新的治疗选择促使我们思考究竟哪一类或哪一种联合适用于何种亚群的患者，同时，是否PD-1抑制剂的单药治疗适合所有PD-L1≥1%的NSCLC患者？

首先这项研究纳入PD-L1阳性（大于等于1%）的NSCLC患者，前瞻性的按照PD-L1的表达分层1-19%，20-49%以及≥50%，1:1随机入组单药帕博利珠单抗组或者化疗组。我认为这个研究设计最重要的特点是后续治疗不允许交叉，这是与其他多项研究不同的地方。我们可以看到该研究中有47%的患者是PD-L1≥50%高表达，这是可以预期的。因为一般其他研究提示整体人群中大约1/3患者PD-L1≥50%高表达，1/3患者1-49%表达，其他1/3表达1%，所以并不奇怪≥50%表达的患者在该研究中占1%人群的一半。总生存曲线从开始出现了交叉，提示部分患者并未真正获益，但最后整体人群均得到了生存获益，整体死亡风险比显著下降。我们再来看看亚组分析，与Keynote24研究结果一致的是≥50%表达组患者与1-49%表达组相比更佳，因此，很明显整体人群的生存获益是由PD-L1高表达组驱动的，而在1-49%表达亚组生存获益并不显著，提示部分患者并未从开始的PD-1治疗中获益。

我们再看nivolumab一线对比化疗的研究(checkmate-026)，该研究并没有看到OS统计学差异，这项研究的入组条件和研究设计都与keynote-042研究相似，排除了EGFR/ALK驱动基因阳性的患者，但分层因素是不同的PD-L1表达水平，同时检测抗体不同，Checkmate026使用28-8抗体，而帕博利珠单抗为C223抗体。Nivolumab研究数据分析PD-L1水平的界值为5%，值得注意的是该研究中23%的患者因PD-L1的表达低于1%而被排除，Keynote-042研究也排除了1/3左右的PD-L1＜1%的患者。两项研究设计最关键差异应在于后续治疗是否允许交叉，这可能是研究结果差异的一个原因。这两项研究中化疗和免疫治疗的PFS的差异均无统计学意义。且生存曲线的交叉提示在两项研究中均有一部分患者不能从起始的免疫治疗中获益，但是能够获益的患者受益时间比较长，有延迟效应。在checkmate-026研究中，16.4%的化疗组患者交叉到免疫治疗组，连同研究以外的使用nivolumab的患者，交叉比例达到19.8%。两个研究的另外一个重要差异就是keynote-042研究有更多的PD-L1高表达的入组患者。但总体来说，两个研究的入组和设计上是相近的。

keynote-042研究告诉我们，免疫治疗对比化疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中具有更好的疗效和更低的副反应率。但是我们仍需要思考，是所有PD-L1 TPS≥1%的患者都能从中获益还是仅有某些亚组的患者获益？PDL-1表达水平是产生疗效差异的因素么？

评价一个药物的需要从安全性、疗效和费用几方面考虑。除了要与临床研究的对照组比较，还要与对照组以外的其他治疗选择进行比较。费用方面，免疫治疗和免疫联合化疗的治疗方法显然费用更高，但是在疗效方面免疫联合化疗以及单纯的帕博利珠单抗免疫治疗均显示出比标准化疗更好的效果。因此，费用不能成为评价一个药物的主要指标。疗效方面，联合治疗和单纯免疫治疗相比也有差异，keynote-042研究看到了OS的差异，但是没有看到ORR和PFS的差异，但是在keynote-189帕博利珠单抗联合化疗的研究中，我们不仅看到了OS的差异，也看到了ORR和PFS的差异。同样在keynote-407帕博利珠单抗联合化疗治疗肺鳞癌的研究中，也看到了免疫治疗联合化疗的良好效果。副反应方面，无疑化疗与免疫治疗的联合副反应要高于单纯化疗或免疫治疗，这是毫无疑问的，但是我们仍应该更多的考虑临床获益。

如何选择合适的患者进行最有效的治疗是很重要的。因此免疫治疗也需要biomarker来选择优势人群。PD-L1是免疫治疗人群选择的一个重要的生物标志物，在keynote-024研究，在PD-L1表达大于50%的患者中，帕博利珠单抗优于标准化疗。但是不像EGFR，PD-L1不是一个非黑即白的生物标志物，不同的临床研究有不同的界值。而且即使在PD-L1表达大于50%的患者中，免疫治疗的有效率仍不足50%。而且PD-L1是动态变化的，可能受到疾病本身，治疗以及免疫微环境的影响。还有其他一些潜在的免疫治疗生物标志物。TMB也是一个免疫治疗的重要标志物，在nivo的系列研究中TMB高的患者对免疫治疗效果更好。但是同样，TMB也没有明确的界值，高TMB的患者免疫治疗的有效率仍不足50%。同样也会受到各种因素影响产生动态变化。TMB可能作为PDL-1的一个补充，我们在既往研究中发现，一些高PD-L1表达的患者TMB可能不高，而高TMB的患者可能PD-L1低表达。同时两者还有叠加效应，同时具有高TMB和高表达PDL-1的患者免疫治疗效果更好。还有许多其他的免疫治疗的生物标志物，例如肿瘤微环境中，免疫反应的各个环节中的标志物，如TCR，肿瘤新抗原的，不仅对非小细胞肺癌，在各个癌种中都有研究。

总而言之，keynote—042研究主要是针对了晚期非小细胞肺癌PD－L1 TPS评分≥1%并且没有驱动基因的患者，随机接受帕博利珠单抗治疗或对照组的化疗的研究。PD－L1 TPS≥1%的患者，整体的OS得到了阳性结果，无论是≥50%还是≥20%还是≥1%， OS均显示出统计学差异。PDL-1和TMB是互补的两个生物标志物。综上所述，免疫治疗，化疗和靶向治疗都在非小细胞肺癌的治疗中占有一席之地，但是需要合适的生物标志物进行选择。

Keynote-042研究主要是针对晚期非小细胞肺癌PD-L1TPS评分≥1%并且没有驱动基因的患者，随机接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗或对照组的化疗。根据人种，PS评分，不同的病理类型，以及PD-L1的表达以进行了分层。主要研究终点是评估不同的TPS评分（≥50%或≥20%或≥1%）的OS，次要终点是在不同的PD-L1表达患者的PFS。从研究结果来看，PD-L1评分≥1%的患者，整体OS得到阳性结果，无论是≥50%、≥20%还是≥1%，OS均显示出统计学差异。但是值得注意的是，在这项研究中，虽然是以TPS评分≥1%的患者为主，但是TPS评分≥50%的患者接近一半，因此TPS评分≥50%的患者对阳性结果的得出有较大影响。另外，TPS评分1%～49%的患者HR是0.92，并没有达到非常好的预期结果。这项研究与Keynote-024的结果类似，即TPS评分≥50%的患者似乎生存获益会更大，而TPS评分1～49%的患者生存获益并不是非常明显。因此对于这项研究不能过度的解读，对于TPS评分≥1～49%的患者，使用帕博利珠单抗不一定会优于常规化疗。

这项研究和Keynote-024研究有一点不同，就是后续治疗中不允许交叉。在这项研究中后续化疗组使用PD-L1单抗的人群20%，而在Keynote-024研究中，交叉的患者更多一些。在整体生存上，Keynote-024研究TPS评分≥50%患者的总生存达到30个月，但在这项研究中只有20个月，这很可能与样本量有关，这项研究的样本量是1200多例，而Keynote-024仅300人左右，样本量的扩大会导致生存值更趋于真相，因此20个月会更为可靠。随着研究不断的进展，未来对于PD-L1阳性的患者，一线的治疗也将会有更多的数据，目前已有的研究包括，帕博利珠单抗的一线治疗、Keynote-189帕博利珠单抗联合化疗、CheckMate-227伊匹木单抗联合纳武尤利单抗（nivolumab），IMpower-150化疗联合atezolizumab和贝伐单抗，这些强强联合的治疗有可能会给未来一线治疗带来更多选择。当然还需要更多有关免疫治疗的分子标志物指导临床,筛选出优势人群进行精准治疗。在一线治疗中还需要考虑治疗的简便性以及治疗费用。单药治疗，对于PD-L1强阳性的患者，从生存和经济学上获益更大，且毒性更小，但对于PD-L1表达50%的患者，从这项研究中并没有看到明显的生存获益。所以未来对于这部分患者是否需要和化疗联合，是否采用PD-L1作为标志物，是否要联合TMB以及其他的分子标志物来进行筛选人群，是我们需要思考的一个非常重要的问题。

KEYNOTE-024研究显示无驱动基因突变且TPS≥50%的NSCLC患者，一线使用帕博利珠单抗可以显著改善患者PFS（主要研究终点）及OS（次要研究终点）。在KEYNOTE-042研究中，对比了对于TPS ≥1%患者，pembro vs chemo的疗效（NCT02220894）。

符合入组条件的患者按1:1分配到帕博利珠单抗组（200 mg Q3W ，治疗≤35周期）或化疗组（紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂±培美曲塞维持（仅非鳞状细胞癌）），治疗≤6周期。按照地域（东亚vs非东亚）、ECOG评分（0 vs1）、组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）、TPS（≥50% vs 1-49%）进行分层。主要研究终点为TPS ≥50%，≥20%，以及≥1%患者群的OS。采用分层log-rank检验对OS差异分别进行评价。第二次中期分析时预先设定的有效性边界值分别为单侧检验P=0 .0122，0.01198，及0.01238。

共有1274例患者进行了随机，每个治疗组637例。其中有599（47.0%）例患者PD-L1 TPS ≥50%，818 （64.2%）例 TPS ≥20%。

12.8个月的中位随访时间之后，有13.7%的患者继续接受帕博利珠单抗治疗，4.9%的患者继续培美曲塞维持治疗。帕博利珠单抗显著延长了患者的OS，TPS ≥50%（HR 0.69），TPS ≥20%（HR 0.77），TPS ≥1% （HR 0.81）（图表）。

3－5级药物相关不良反应帕博利珠单抗组发生率更低（17.8% vs 41.0%）。

独立数据安全监察委员会建议继续该研究以评价次要研究终点PFS。

KEYNOTE-042是首个以OS为主要研究终点的临床研究，并且证实了帕博利珠单抗一线治疗无EGFR突变或ALK融合且PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC疗效优于含铂化疗。这些数据将支持帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC患者的一线治疗。